Lactose particle size analysis using FT-NIR spectroscopy

Význam tématu

Analýza velikosti částic u práškových excipientů, jako je laktóza, je kritická pro farmaceutickou výrobu, protože ovlivňuje tokové vlastnosti, tabletovatelnost, rozpustnost a stabilitu finálních produktů. Tradiční sitová analýza je časově náročná, vyžaduje přesné vážení a zásah QC laboratoře. Rychlá, nedestruktivní a operátorsky nenáročná metoda měření velikosti částic přímo v provozu nebo v blízkém režimu (at-line/in-line) zvyšuje efektivitu kontroly kvality a umožňuje rychlejší optimalizaci výrobních procesů.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem aplikace bylo ověřit schopnost FT-NIR spektroskopie (Antaris II MDS) rozlišit různé třídy velikosti částic farmaceutické laktózy (monohydrát) a porovnat vliv spektrálního předzpracování (surová data, první derivace, druhá derivace) na kvalitu klasifikace. Studie testovala, zda fyzikální vlastnosti vzorku (baseline offsety a sklon spektra) nesené ve NIR signálu mohou sloužit jako diskriminant mezi jednotlivými frakcemi částic.

Použitá metodika a instrumentace

Popis vzorků a měření:

• Vzorový materiál: farmaceutická laktóza monohydrát (Pharmatose), frakce s nominálními velikostmi částic v rozsahu přibližně 50–125 µm.
• Pro každou mesh třídu bylo odebráno 10 opakovaných vzorků.
• Měření: difuzní reflexe v rozsahu 4000–10000 cm⁻¹, Integrating Sphere se Spinning Sample Cup (součást Antaris II MDS).

Analytické postupy a zpracování dat:

• Spektrální formáty: surová spektra, první derivace (odstraňuje posuny baseline), druhá derivace (redukuje sklony baseline).
• Multivariační analýzy: Principal Component Analysis (PCA) pro vizualizaci skupin, Discriminant Analysis pro klasifikaci.
• Metody klasifikace a hodnocení: výpočet Mahalanobisovy vzdálenosti pro posouzení příslušnosti vzorků ke třídám (poměr vzdálenosti k nejbližší a druhé-nejbližší třídě jako míra jistoty přiřazení).
• Software: Thermo Scientific TQ Analyst pro discriminantní analýzu a výpočty Mahalanobisových vzdáleností.

Použitá instrumentace

• Antaris II MDS FT-NIR Analyzer (Thermo Scientific) s Integrating Sphere module a Spinning Sample Cup Holder.
• Rozsah měření: 4000–10000 cm⁻¹ (NIR).
• Softwarové nástroje: TQ Analyst (Thermo Scientific) pro multivariační analýzy a klasifikaci.

Hlavní výsledky a diskuse

- Surová spektra vykazovala zřetelné baseline offsety a rozdílné sklony, které korelovaly s velikostí částic; tyto fenomény představují fyzikální informace o vzorku, jež lze využít pro diskriminaci tříd.
- PCA skóre surových spekter ukázala jasné shlukování a separaci jednotlivých tříd velikosti částic, což naznačuje dobrou rozlišovací schopnost bez odstranění baseline efektů.
- Při použití první derivace došlo k částečnému potlačení separace mezi třídami; baseline offsety byly odstraněny a třídy zůstaly do určité míry rozlišitelné, avšak s menší rezervou.
- Druhá derivace, která odstraňuje i sklon baseline, výrazně zhoršila separaci tříd; některé vzorky se přiblížily k nesprávným třídám a u části vzorků došlo k „překlasifikaci“ (poměry Mahalanobisových vzdáleností menší než 1 indikují bližší příslušnost k jiné třídě než ke správné).
- Vyhodnocení přes Mahalanobisovy vzdálenosti potvrdilo, že surová spektrální data poskytují nejvyšší jistotu přiřazení do správné třídy, první derivace snižuje rozlišení a druhá derivace vede k nejhorším výsledkům pro tento typ fyzikálních rozdílů.

Interpretace: fyzikální charakteristiky částic (zejména rozptyl světla a efektivní cesta záření v difuzně reflektovaných měřeních) se manifestují jako baseline posuny a sklon spekter v NIR oblasti. Proto odstranění těchto složek během spektrálního předzpracování eliminuje signál, který nese informaci o velikosti částic, a tím snižuje výkon klasifikace založené na fyzikálních rozdílech.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlá a nedestruktivní alternativa k tradičním sitovým testům: poskytuje okamžité výsledky bez nutnosti přenášet vzorky do QC laboratoře.
• Možnost at-line nebo in-line monitoringu: FT-NIR lze integrovat do výrobního procesu pro průběžné sledování variability velikosti částic a kontrolu kvality v reálném čase.
• Snížení nákladů a času: eliminace gravimetrických procesů a zjednodušení operací operátory méně náročnými na technické dovednosti.
• Vhodné pro diskriminaci tříd velikosti částic, zejména když fyzikální informace nejsou potlačeny spektrálním předzpracováním.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Vývoj kvantitativních multivariačních modelů pro odhad distribuce velikosti částic (PSD) namísto pouhé klasifikace do tříd.
• Integrace FT-NIR s chemometrickými metodami založenými na strojovém učení pro zlepšení robustnosti modelů při změnách matice a vlhkosti.
• Kalibrační transfer a standardizace mezi přístroji pro nasazení v různých provozech a lokalitách.
• Využití kombinovaných senzorů (NIR + inline imaging / laser difrakce) pro křížovou validaci a doplnění informací o tvaru a distribuci částic.
• Implementace do režimu PAT (Process Analytical Technology) pro automatizované řízení procesů v reálném čase.

Závěr

FT-NIR měření pomocí Antaris II prokázalo schopnost rozlišit různě velké frakce laktózy na základě fyzikálních efektů nesených v surových spektrálních datech. Spektrální předzpracování, které běžně odstraňuje baseline posuny a sklon, může negativně ovlivnit schopnost klasifikace velikosti částic, protože tyto transformace eliminují nosnou informaci o fyzikálních vlastnostech. Pro úlohy spojené s rozlišením velikosti částic je proto vhodné vyhodnocovat také surová spektra nebo pečlivě zvažovat, které kroky předzpracování aplikovat. Metoda nabízí rychlý, nedestruktivní a praktický nástroj pro kontrolu kvality excipientů a potenciální nasazení v reálném čase v průmyslové praxi.

Reference

• Hirsch J., Strother T., Thermo Fisher Scientific. Lactose particle size analysis using FT-NIR spectroscopy. Application note AN51557 0522, 2022.