Measuring content uniformity in low-dose tablets using near-infrared transmission analysis

Měření uniformity obsahu v nízkodávkových tabletách pomocí FT-NIR transmisní analýzy

Význam tématu

Tablety představují dominantní lékovou formu v lékové výrobě a kontrola koncentrace aktivní farmaceutické látky (API) mezi jednotlivými kusem je klíčová pro zajištění kvality a bezpečnosti léčiv. Metody jako HPLC a titrace jsou standardem, avšak jsou časově náročné, destruktivní a vyžadují chemikálie a vyškolený personál. Near-infrared (NIR) spektroskopie v transmisním režimu nabízí rychlou, neinvazivní alternativu, která umožňuje měření celého objemu tablety a tím lépe detekuje nerovnoměrné rozložení API v práškové matrici. To je zvláště důležité pro nízkodávkové tablety, kde malá absolutní odchylka může znamenat velké relativní procento změny dávky.

Cíle a přehled studie / článku

Hlavním cílem bylo ověřit schopnost FT-NIR transmisní analýzy (použití Thermo Scientific Antaris FT-NIR) predikovat obsah API v nízkodávkových kompresovaných tabletách (přibližně 5 mg API, ~2 % hmotnostních z 250 mg tablety). Studie porovnávala NIR predikce s referenčními HPLC daty a hodnotila přesnost, opakovatelnost a vhodnost metodiky pro splnění kritérií USP <905> pro content uniformity.

Použitá metodika a instrumentace

• Instrumentace: Thermo Scientific Antaris FT-NIR Analyzer (použit starší model; v závěru uvedeno, že novější Antaris II nabízí lepší výkon). Jako referenční metoda byla použita validovaná HPLC analýza.
• Příprava kalibrace: 149 kalibračních vzorků (syntetické i z výroby) a 49 validačních vzorků kryjících rozmezí ~50 % až ~150 % deklarované dávky (cca 2,5–7,2 mg API při LC ~5 mg) — záměrem rozšíření kalibrační křivky nad a pod 100 % label claim pro snížení chyby predikce.
• Spektrální zpracování a modelování: PLS (Partial Least Squares) se konstantní dráhou (bez korekce rozptylu), spektrální předzpracování druhou derivací s Norrisovým vyhlazováním (segment length = 11, gap = 10). Spektrální rozsah použitý v modelu ~8650 cm-1 až 8880 cm-1. Počet PLS faktorů: 4.
• Vyhodnocení: korelační koeficient (Pearson), RMSEC, RMSEP, PRESS plot a kontrola odlehlých hodnot pomocí Chauvenetova kritéria. Opakovatelnost testována opakovanými měřeními stejných kusů a více tablet.

Hlavní výsledky a diskuse

• Model vykázal vysokou korelaci s HPLC: Pearsonův korelační koeficient 0,9816.
• Chybovost: RMSEC = 0,168 (odpovídá ~3,3 % label claim), RMSEP = 0,149 (odpovídá ~2,9 % label claim). PRESS křivka indikovala rozumné chování modelu a žádné významné spektrální odlehlé hodnoty nebyly detekovány.
• Počet latentních proměnných: 4 faktory bez zjevného zařazení šumu do hlavních komponent.
• Opakovatelnost: změřeno pět různých tablet opakovaně (6x) bez změny orientace na přístroji; dosaženo RSD < 1 %.
• Praktický poznatek: orientace tablet při prezentaci ovlivňuje predikci — reliéf, razení nebo embossing mohou měnit signál. Řešení: standardizovat způsob prezentace (lepší přesnost) nebo zakomponovat variabilitu orientace do kalibrace (větší robustnost v provozu).
• Splnění farmaceutických kritérií: na základě výsledků testované validační sady lze analyzovaný šaržovatý soubor považovat za vyhovující kritériím USP <905> pro content uniformity.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlost a neinvazivita: FT-NIR umožňuje rychlé nedestruktivní měření bez potřeby rozpouštědel a chemikálií, vhodné pro on-line nebo at-line kontrolu výroby.
• Měření celého objemu: transmisní režim vyhodnocuje celou tabletu, což je výhoda při zjišťování vnitřní nehomogenity oproti pouze povrchové reflexi.
• Snížení nákladů a rizik: méně časově náročných analýz HPLC/titrací, menší riziko chyby obsluhy a snížení spotřeby materiálů.
• Přizpůsobitelnost: kalibrace rozšířená syntetickými vzorky přes 50–150 % label claim zvyšuje robustnost modelu při predikci blízko 100 %.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Integrace s modernějšími FT-NIR systémy (např. Antaris II) může přinést vyšší rychlost sběru dat a zlepšené vlastnosti signálu, což umožní ještě přesnější kontrolu content uniformity u nízkodávkových forem.
• Pokročilé algoritmy předzpracování spekter a strojového učení (nebo kombinace PLS s robustními metodami) mohou lépe kompenzovat variability způsobené mechanickým reliéfem tablet či rozdílnou prezentací.
• On-line implementace v linkách tabletace pro 100% kontrolu nebo vzorkování v reálném čase — potenciál pro procesní analytickou technologii (PAT) a zkrácení doby uvolnění šarže.
• Multimodální přístup: kombinace transmisních a reflexních měření může poskytovat komplexnější profil – povrchová informace plus vnitřní distribuce API.

Závěr

Transmisní FT-NIR analýza pomocí Antaris FT-NIR byla v této studii prokázána jako přesná, opakovatelná a praktická metoda pro stanovení content uniformity v nízkodávkových tabletkách. PLS model založený na spektrální oblasti 8650–8880 cm-1 s druhou derivací a Norrisovým filtrem poskytl vysokou korelaci s referenční HPLC metodou a nízké hodnoty RMSEC/RMSEP odpovídající požadavkům USP <905>. Metoda je vhodná pro rychlou kontrolu kvality s výhodami v provozním nasazení, přičemž hlavními výzvami zůstávají správná prezentace vzorku a budování rozsáhlých, reprezentativních kalibrací.

Reference

• Randle S., Hirsch J., Measuring content uniformity in low-dose tablets using near-infrared transmission analysis. Thermo Fisher Scientific, Application Note AN51389, 2022.