The Use of Transmission FT-NIR Analysis for the simultaneous analysis of Carbamazepine and PEG 2000 in Extrudates

Význam tématu

Extruze je klíčovou technologií pro kontinuální výrobu amorfních pevných disperzí, které zlepšují rozpusnost málo rozpustných léčiv. V praxi je nezbytné průběžné řízení kvality (PAT) pro zajištění reprodukovatelnosti a minimalizaci degradace citlivých API. Standardní reflektanční NIR techniky často selhávají u průhledných tavenin; tento dokument ukazuje aplikaci transmisní FT-NIR spektroskopie přímo v matrici extruderu pro simultánní sledování obsahu API a plastifikátoru v reálném čase.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem studie bylo ověřit proveditelnost měření transmisní FT-NIR spektroskopií v extrudátu tvořeném karbamazepinem (CBZ) jako modelovým API, polyvinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymerem (Kollidon VA64) jako matricí a PEG 2000 jako plastifikátorem. Hlavním úkolem bylo kvantifikovat současně obsah CBZ a PEG 2000 v průběhu kontinuálního dvouvlnného extrudéru a posoudit možnosti jednoduché kalibrace i reálného čtecího režimu inline.

Použitá metodika a instrumentace

• Extruze: Thermo Scientific PRISM Pharmalab 16 HME twin-screw extruder; podmínky: 120 °C, průtok 300 g/h, otáčky šroubů 50 rpm.
• Složení: Kollidon VA64 (polymer), karbamazepin (CBZ) jako API v rozmezí 5–20 % a PEG 2000 jako plastifikátor v rozmezí 2.5–25 %; použito 10 kalibračních směsí a 2 validační vzorky.
• Spektrometrie: Thermo Scientific Antaris II Method Development System (MDS) s integrační sférou pro práškové komponenty a transmisními sondami vestavěnými do vlastního dies extruderu s optickou délkou 2 mm.
• Podmínky měření: FT-NIR rozsah 4000–10000 cm⁻¹, rozlišení 8 cm⁻¹, 32 scany průměrovány → cca 16 s na sken; kontinuální snímání v procesu každých 30 s; software RESULT pro řízení a sběr dat a TQ Analyst pro kalibrace.
• Spektrální úpravy a modelování: konverze spekter na druhou derivaci pro potlačení posunů v baseline a zřetelnější tvar píků; primární kalibrace provedená jako jednovlnová lineární regrese na vybraných vlnových číslech, doporučen potenciál pro robustnější PLS model s větším počtem vzorků.

Použitá instrumentace

• Thermo Scientific PRISM Pharmalab 16 HME twin-screw extruder
• Thermo Scientific Antaris II Method Development System (MDS) s integrační sférou a transmisními extruderovými sondami
• Software: RESULT (sběr dat) a TQ Analyst (kalibrace, PLS možnosti)

Hlavní výsledky a diskuse

• Spektroskopické poznatky: z čistých komponent byly identifikovány charakteristické absorpční oblasti; pro CBZ byl vhodný signál na 5064 cm⁻¹, pro PEG 2000 na 5912 cm⁻¹. Přechod na druhou derivaci zlepšil definici píků a snížil vliv baseline posunů.
• Kalibrace: jednovlnová lineární regrese pro CBZ dosáhla korelačního koeficientu ~0.994 a RMSEC ≈ 0.48 % (velmi dobrá shoda). Pro PEG 2000 byla shoda o něco horší: korelační koeficient ~0.97 a RMSEC ≈ 0.82 % (dobré, ale s vyšší variabilitou).
• Interference a omezení: PEG má částečně překrývající absorpce s polymerem i API, což zvyšuje nejistotu měření; při 20 % CBZ došlo k částečné sraženině/neudržení rozpustnosti v polymeru → tavenina zmatněla, spektra se zesílila šumově a pozorovaly se posuny baseline. Tato fyzikální změna významně zhoršila přesnost měření u některých vzorků.
• Inline sledování: kalibrační modely byly integrovány do RESULT workflow a použity pro dva neznámé běhy; naměřené hodnoty CBZ a PEG byly v reálném čase detekovány a shoda s nominálními hodnotami byla v rámci chyb kalibrace (přesnosti ±0.5–0.8 %). Doba stabilizace složení taveniny na výstupním die byla řádově desítky minut (14–18 min) v závislosti na změnách dávkování.

Přínosy a praktické využití metody

• Metoda prokázala schopnost simultánně a inline sledovat jak API (CBZ), tak plastifikátor (PEG 2000) v průhledných extrudátech, kde reflektanční metody selhávají.
• Transmisní FT-NIR umožňuje rychlé měření (~16 s na sken, spektra každých 30 s), což je vhodné pro procesní řízení a monitorování přechodových fází během kontinuální výroby.
• Návrh senzoru integrovaného do dies minimalizuje potřebu odběrů vzorků a umožňuje non-destruktivní monitoring, usnadňuje zavedení PAT a zkracuje dobu reakce na změny v receptuře či surovinách.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření datové základny: použití většího počtu kalibračních vzorků a plně multivariační PLS/chemometrických přístupů sníží vliv překryvů absorpcí a zlepší robustnost predikcí.
• Adaptivní modelování: zavedení kontinuální kalibrace (transfer learning) a algoritmů odstraňujících vliv změn fyzikálních vlastností taveniny (zmatení, bubliny) zvýší spolehlivost při reálných výrobních podmínkách.
• Integrace s řízením procesu: spojení inline NIR dat s řídicí logikou extruderu umožní automatizované korekce dávkování či teploty za účelem kratší doby stabilizace a vyšší konzistence produktu.
• Rozšíření na další systémy: metoda je vhodná pro jiné průhledné polymerní matricové systémy a lze ji aplikovat na širší spektrum API a plastifikátorů, včetně kombinovaného sledování více kritických atributů kvality (CQAs).

Závěr

Transmisní FT-NIR spektroskopie s inline sondami umístěnými v die extruderu byla úspěšně démonstrována pro simultánní kvantifikaci karbamazepinu a PEG 2000 v transparantních extrudátech. Metoda poskytuje rychlé a neinvazivní měření vhodné pro PAT u kontinuální výroby, přičemž současná omezení (překryvy absorpcí, šum při zmatnění taveniny, omezený počet kalibračních vzorků) lze řešit rozšířením datové sady a aplikací multivariačních chemometrických metod. Studii lze považovat za průkazný příklad nasazení transmisní NIR spektroskopie pro kontrolu kvality extruze v reálném čase.

Reference

• Kelly A., Halsey S., Terrell M., The Use of Transmission FT-NIR Analysis for the simultaneous analysis of Carbamazepine and PEG 2000 in Extrudates. Thermo Fisher Scientific Application Note 52565, 2014.