Using the Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer for real-time monitoring of a hot-melt extrusion process

Význam tématu

Hot-melt extrusion (HME) je klíčová technologie pro zlepšení rozpustnosti a biologické dostupnosti těžko rozpustných účinných látek (klasifikovaných např. jako BCS třída IV). Real‑time sledování procesů při HME je zásadní pro zajištění konzistence dávkování, kontroly polymorfie a homogenity matrice a pro předcházení vadným šaržím. Procesní Ramanova spektroskopie poskytuje rychlá, neinvazivní a bezodpadová data vhodná pro PAT (Process Analytical Technology) a podporuje dodržování regulatorních požadavků (GMP) prostřednictvím automatické dokumentace.

Cíle a přehled studie

Cílem aplikace bylo demonstrovat využití Thermo Scientific MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer pro online kvantifikaci a monitoring modelové API zabudovaného v polymerní matrici během HME. Studie sledovala schopnost Ramanovy spektroskopie měřit koncentraci API v tavenině v reálném čase a porovnat tyto výsledky s referenční analýzou HPLC za různých poměrů API (15–60 % hmot.).

Použitá metodika a instrumentace

Experimentální uspořádání: twin‑screw extruder Thermo Scientific Pharma 11 s dvěma gravimetrickými podavači pro samostatné dávkování polymeru a API. Spektrální měření probíhala v blízkosti výtlačného otvoru (v die) pomocí MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer připojeného přes ball probe sampling optic extruder probe (Dynisco probe) k výstupu extruderu. HPLC byla použita jako srovnávací metoda pro validaci obsahu API ve vzorcích extrudátu.

Parametry Raman měření: spektrální rozsah vyhodnocení 800–1800 cm−1 (obsahuje hlavní charakteristické pásy API i polymeru), režim kontinuálního monitoringu s integrační dobou 800 ms, průměrování 10 hodnot, laserový výkon 300 mW, každý výsledný scan ~16 s. Po každé změně dávkování byl proveden 4minutový čekací čas pro dosažení rovnováhy v extruderu.

Vzorkování a HPLC: odebrány pellets ~1 mm×1 mm; pro každý bod byly provedeny dvě HPLC analýzy — ~2 mg a ~30 mg vzorku — pro ověření homogenity. Modelování: předzpracování spekter zahrnovalo první derivaci (řád 2, okno 15 pt, tails: polyinterp), SNV a mean centering. Kalibrace a kvantifikace byly provedeny metodou PLS (partial least squares) na kalibrační sadě 10 vzorků s rozdílným zastoupením API; testovány byly také dvě sady HPLC výsledků jako podklady modelů.

Hlavní výsledky a diskuse

Ramanova spektroskopie umožnila kontinuální snímání signálu z extrudátu s dostatečnou citlivostí na změny koncentrace API v rozsahu 15–60 %. Modely PLS vyvinuté na základě obou kol HPLC dat vykázaly dobré korelační vlastnosti; model založený na první sadě HPLC výsledků vykázal o něco nižší RMSE pro kalibraci, křížovou validaci i predikci než model z druhé sady. HPLC ověřila homogenní složení vzorků — výsledky z 2 mg a 30 mg vah byly srovnatelné — což podporuje reprezentativnost Raman měření. Významná odchylka mezi dávkovaným a skutečným obsahem API byla zjištěna u nejnižších a nejvyšších dávkovacích rychlostí, vysvětlitelná velmi nízkým příjmem (24 g/h) při nízké koncentraci a omezeným množstvím API při vysoké dávce; tento fenomén nebyl v práci dále systematicky analyzován.

Grafická data (obr. spekter a výsledky modelů) ukazují, že oblast 800–1800 cm−1 obsahuje dostatek informací pro selektivní kvantifikaci API v přítomnosti polymeru a že předzpracování a PLS modelování jsou vhodnými nástroji pro online kvantifikaci.

Přínosy a praktické využití metody

Hlavní výhody demonstrované studií:

• Neinvazivní a bezkontaktní měření přímo v die extruderu umožňuje online sledování složení bez nutnosti vzorkování a zpoždění.
• Rychlá doba analýzy (scany každých ~16 s) umožňuje téměř reálný čas zásah do procesu a prevenci vadných šarží.
• Automatická akvizice a ukládání dat usnadňuje splnění dokumentačních a regulatorních požadavků (GMP).
• Metoda zároveň poskytuje informace o homogenitě a potenciálně i o krystalinitě/polymorfii API.

Budoucí trendy a možnosti využití

Potenciální rozšíření a trendy v oblasti procesní Ramanovy spektroskopie při HME a farmaceutické výrobě:

• Propojení Raman měření s uzavřenou regulační smyčkou (model predictive control) pro automatické řízení dávkování a teploty v reálném čase.
• Pokročilejší strojové učení a chemometrické algoritmy pro zlepšení robustnosti modelů napříč šaržemi a recepturami.
• Fúze dat z více senzorů (Raman + NIR + teplotní/torzní senzory extruderu) pro komplexnější diagnostiku procesu.
• Miniaturizace a dálkové sondy (fibre‑optic) pro snadnější integraci do různých topologií extruderů a provozních podmínek.
• Zvyšující se regulatorické přijetí inline/PAT technologií a standardizace validace modelů pro průmyslové nasazení.

Závěr

Studie prokázala, že MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer je vhodný nástroj pro online monitorování HME procesů, schopný poskytnout spolehlivá a rychlá data o koncentraci API v reálném čase. Ramanová spektroskopie nabízí praktické přínosy pro kontrolu kvality, prevenci vadných šarží a podporu regulatorní dokumentace. Pro zavedení do rutinní výroby je však nutné další ověření a validace modelů na nezávislých sadách dat a zohlednění provozních limitací (např. velmi nízké dávkovací rychlosti).

Reference

1. Yüce C., Hauch D., Chen L. Using the Thermo Scientific MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer for real‑time monitoring of a hot‑melt extrusion process. Application Note 1498, Thermo Fisher Scientific, 2025.